PNAS：耶鲁研究小组发现阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗不足

人状瘤HIV（HPV）是包括宫颈癌、癌、口咽癌在内的几种癌症的主要病因，每年全世界有近30万妇女死于宫颈癌。尽管疫苗为预防HPV细菌感染提供了精确的第一道防线，但它们无法预防所有HPV亚型的细菌感染，不具一定即便如此，且目前也没各种类型依赖性HPV细菌感染或传播方式的制剂。因此，深入研究部门仍在之前追寻来犯该HIV的其他选择。

在3月17日发表于PNAS上的一项新深入研究之前，芝加哥大学癌症之前心的深入研究部门证明了一种可以阻止HPV细菌感染的新工具，他们合成了一种可以阻止HIV细菌感染线粒纤渠道的多肽。深入研究部门回应，这种工具有可能终于不仅仅有助于病人HPV，也有助于病人其他HIV细菌感染 [1]。

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原本的深入研究证明，HIV复制能够HIV蛋白质质和线粒纤蛋白质质二者之间的关键相互起着。这些蛋白质质介导了细菌感染的许多方面，包括HIV原核生物到复制亚基的货物运输。

HPV是一种无包膜DNAHIV，含有360个L1主要衣壳蛋白质小分子和72个L2衣壳蛋白质小分子。在HPV细菌感染之前，逆向囊泡发运复合体retromer与HIV衣壳蛋白质L2联结，并将进入的HIV粒子类群到泌尿系统货物运输渠道，货物运输到线粒纤核，在那里HIV可以发挥作用众所周知。

领导该深入研究的Daniel DiMaio麻省理工学院团队原本已挖掘出线粒纤打穿多肽的核心起着片段胆怯的不够长。这些多肽打穿脂质仅仅需6个的原核生物，而与retromer蛋白质联结仅仅需3个的原核生物。

“我们确信可以合成一种不够长多肽，使其足以打穿脂质，联结retromer并阻止细菌感染。我们重新考虑试着一下，”DiMaio知道，“卡比的是，试着的第一种多肽就起起着了。”

具纤来知道，深入研究部门合成了一种含29个残基的多肽，命名为P16/16 。该多肽值得注意HPV16衣壳蛋白质L2的retromer联结亚基（retromer-bindingsite，RBS）和线粒纤打穿多肽（cell-penetratingpeptide，CPP）（所示A）。他们将P16/16加入到未能受细菌感染的HeLa线粒纤（人宫颈癌线粒纤）培养基之前，挖掘出这些多肽进入了线粒纤质并与retromer联结（所示B）。接着用HPV16假HIV细菌感染HeLa线粒纤时，HIV就不能再与retromer联结并离开内纤，因为retromer被多肽联结，细菌感染就被依赖性了。

A：（顶端）具有野生型CPP片段（红色）和RBS（白色）的L2多肽原核生物。CPP或RBS突变多肽之前的替换以紫色看出。B：将未能细菌感染的HeLa线粒纤与P16/16孵育3小时后染色。红色标记Retromer位置，白色标记P16/16位置。重叠的信号在新设研究成果之前为紫色，线粒纤核圆形紫色。（页面缺少：PNAS [1]）

测试结果还看出，P16/16能引起细菌感染的口服诱发降低（所示）。此外，该多肽也能有效地依赖性HPV18和HPV5 假HIV的细菌感染。这两种HIV是据信依赖于retromer的其他HPV类型，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致癌型HPV，细菌感染性器官粘膜，而HPV5是一种与皮肤疣和癌症涉及的分化成型HPV。

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最后的测试挖掘出，这种HIV细菌感染依赖性起着即使在P16/16被去除后始终不存在 。“事实上我们不其实多肽的活性有多长，但这种依赖性起着有可能是不可避免的。HIV似乎也从线粒纤之前消失了。线粒纤有某种方式可以感觉到细菌感染没也就是说透过，因此它可以拔除HIV。”DiMaio解释道。

也就是知道，如果进入的HIV不与retromer联结，线粒纤就不具拔除侵入HIV的有助于，仅仅仅仅在这一步不够长暂的依赖性会不可逆的依赖性HIV细菌感染。

在与威斯康星大学的熟人透过的早先纤液测试之前，深入研究部门挖掘出P16/16也能依赖性血清的HPV细菌感染。这证明P16/16在雌性血清生殖道之前没失活，并且并能进入该组织之前支持HPV细菌感染的基底角朊线粒纤。

最后值得一提的是，无论是线粒纤测试还是血清测试，P16/16均未能看出明显的毒素。

总结来知道，这项深入研究证实了retromer介导的泌尿系统HPV侵入线粒纤的有助于，并验证了线粒纤内HIV发运作为抗HIV内源性的可行性。

由于retromer还与其他HIV（丙型肝炎HIV、流感HIV、腺涉及HIV、乙型肝炎HIV等）细菌感染有关，该深入研究之前合成的多肽P16/16和其他靶向retromer的小分子也有可能影响这些HIV的细菌感染。

尽管在病人上使用多肽不存在挑战，但已确定一种特别大干扰且需要的线粒纤内蛋白质质二者之间相互起着，有可能会激励共同开发不够多依赖性这种相互起着的制剂。基于此策略的工具有可能会适用于多种HIV。

涉及期刊：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117